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782风景这边独好（第1页）

调节细胞死亡（RCD），如细胞凋亡，是公认的肿瘤发生的障碍。

因此，在肿瘤进癌细胞逐渐进化出对RCDs的耐药性。

铁死亡是一种新近发现的由铁依赖的脂质过氧化驱动的RCD，它在形态和机制上不同于其他RCD，如凋亡、自噬和坏死。

在形态学上，铁死亡既不具有典型的凋亡特征，如染色质凝结和凋亡小体形成，也不具有自噬的关键特征——自噬小体的形成;相反，铁死亡细胞线粒体萎缩，线粒体膜密度增加，线粒体嵴减少。

机制上，细胞膜中含有多不饱和脂肪酸的磷脂（PUFAPLs）在富含铁和活性氧（ROS）的条件下容易发生过氧化。

这种脂质过氧化物在细胞膜上的毒性积聚最终破坏细胞膜的完整性，导致铁死亡。

细胞进化出多种铁死亡防御系统，包括谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）依赖性和非依赖性系统，以解毒脂质过氧化物，从而阻止它们积累到致命水平，维持细胞存活。

通过遗传或药理学途径使这种防御系统失活会引起铁死亡。

铁死亡不仅与多种病理条件和疾病有关，而且已被确定为癌症发展的天然屏障。

一些肿瘤抑制因子的失活，如p53（p53）和BRCA1相关蛋白1（BAP1），通过抑制肿瘤铁死亡部分促进肿瘤的发展。

同样，铁死亡在肿瘤治疗中十分重要。

放疗引起细胞水的辐射分解，刺激氧化酶产生高活性的羟基和其他活性氧，包括过氧根和H2O2，这些活性氧随后可以以剂量依赖性的方式攻击核酸、脂质和蛋白质。

这些直接和间接的作用共同触发了癌细胞中的不良细胞事件，包括细胞周期阻滞、细胞衰老和细胞凋亡等RCDs。

其他形式的RCD在RT中的潜在作用和机制仍有待进一步研究。

一、电离辐射（IR）诱导的信号转导和细胞效应

一旦IR引起DNA损伤，会引发DNA损伤反应（DDR），即共济失调毛细血管突变（ATM）、共济失调毛细管扩张和Rad3相关（ATR）丝氨酸苏氨酸激酶迅速发现这些损害和引起复杂的信号级联，激活下游检查点激酶12（CHEK12），然后发生p53磷酸化等，来阻止细胞周期，这样DNA的损伤就可以被DNA修复机制纠正。

这些细胞的最终命运至少在一定程度上是由IR诱导的DNA损伤的严重程度决定的:如果损伤可以完全修复，细胞存活并重新进入细胞周期;相比之下，不可挽回的或基因组中DNA修复不当会引发衰老细胞周期阻滞（一个永久的状态）、细胞凋亡或其他形式的RCD，常常与辐射剂量，线性能量转移（LET），细胞类型，和关键细胞因子（包括p53）有关。

P53的作用：被RT稳定和激活，然后作为转录因子调控多种基因的转录，如细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（CDKN1Ap21）、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）、早幼粒细胞白血病蛋白（PML）等。

其功能是永久阻止细胞周期，从而促进衰老。

衰老是大多数受辐射正常细胞的末端，也是癌症发展的屏障。

p53在癌细胞中经常发生突变，其他衰老检查点，如p16与视网膜母细胞瘤（RB）通过IR消除癌细胞这一通路有关。

有研究表明，IR对p53的激活作用越强、时间越长，细胞越容易发生凋亡而不是衰老。

途径：p53激活会上调凋亡调节因子（PUMA）、BCL2相关X蛋白（BAX）和NOXA等基因的表达，导致线粒体外膜通透性（MOMP）不可逆损伤，释放细胞色素C并激活细胞凋亡蛋白酶937通路，从而诱导内在凋亡；或者，p53诱导死亡受体FAS（CD95）、死亡受体5（DR5）和FAS配体，最终激活细胞凋亡蛋白酶8及其下游效应物，触发外部细胞凋亡。

lATM、AMP活化蛋白激酶（AMPK）、去乙酰化酶1（SIRT-1）和线粒体ROS等多种因素参与IR诱导自噬，而自噬在IR介导的细胞效应中可发挥促生存或促细胞死亡功能，这取决于不同的环境。

因此，自噬在放射增敏中的确切作用仍有争议。

坏死是一种细胞凋亡蛋白酶依赖的RCD，由磷酸化依赖的混合谱系激酶样伪激酶（MLKL）激活触发，该激活由受体相互作用的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶13（RIPK13）复合物介导。

最近的研究表明，IR可以诱导某些癌细胞的坏死，虽然坏死似乎不是IR反应的主要RCD。

坏死更常与放疗的副作用相关。

尽管有丝分裂突变（一种异常有丝分裂诱导细

胞死亡的机制）是RT的一种常见的细胞效应，但并不严格认为是RCD。

有丝分裂牵涉中的细胞几乎无法复制，绝大多数细胞最终死亡，只有一小部分恢复增殖