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771这已经不重要了（第1页）

血管内皮生长因子A（VEGF-A）被认为是血管生成的关键调节剂，血管生成是指从已有的血管中形成新的血管，如肿瘤血管生成。

VEGF-A的产生受到转录因子如HIF-1（缺氧诱导因子1）或致癌基因的调控。

它的促血管生成活性是由VEGF受体的激活介导的（VEGFR-1，VEGF-2），该受体可在内皮细胞、肿瘤细胞和部分免疫细胞上表达

VEGF-A在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成，二是作为免疫抑制因子。

免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。

CD8+T淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解肿瘤细胞。

然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如调节性T细胞（Tregs）的发展或诱导T细胞衰竭。

不同的研究强调了VEGF-A对这种基于T细胞的免疫抑制的直接或间接影响。

本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。

调节性T细胞

Tregs通过调节效应T细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。

Tregs的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。

在癌症患者中观察到恶性积液中的VEGF-A与Treg的积累之间存在相关性，这表明VEGF-A对Treg的潜在作用。

一项荟萃分析还显示，VEGF-A表达与肝细胞癌（HCC）中的肿瘤内Treg呈正相关。

因此，VEGF-A以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性T细胞的诱导和维持有关。

VEGF-A对调节性T细胞的间接诱导

在癌症中，Tregs的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的Tregs的扩增或传统的CD4+T细胞转化为Tregs。

未成熟的树突细胞（DC）可以在荷瘤啮齿动物中以TGF-β依赖性方式诱导Tregs增殖。

一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的VEGF-A在早期影响造血祖细胞（HPC）的发育，导致DC分化和成熟受损。

DC分化的抑制是由VEGFR-2介导的。

在小鼠模型中，HPCs上VEGF-A与VEGFR-1结合阻断了NF-κB活化从而阻断DC成熟。

在癌症患者中，血浆增加的VEGF-A水平与外周血中未成熟DC的存在相关。

成熟DC的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞（MDSC）的增加有关。

MDSC，特别是Gr1+CD11b+CD115+（单核细胞）MDSC也可以通过分泌IL-10和TGF-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性Treg。

在小鼠和卵巢癌患者中，VEGF-A也以VEGF-2依赖的方式参与MDSC的增加。

VEGF-A激活JAK2-STAT3通路促进MDSC的循环积累。

肿瘤中VEGFR2+MDSC的积累导致预后不良。

因此，VEGF-A可以同时作用于DC成熟和肿瘤宿主的MDSC。

这些产生免疫抑制因子如TGF-b或IL-10的髓细胞可能参与了Treg的积累。

此外，在舒尼替尼（一种靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂）治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中MDSC下降和Tregs下降之间的相关性，表明MDSC和Tregs之间存在联系。

VEGF-A直接促进调节性T细胞增殖

最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达VEGFR-2的Treg群体。

在结直肠癌小鼠模型中，我们观察到一部分激活的记忆性Treg表达VEGFR-2，并且VEGF-A以VEGFR-2依赖性方式诱导Treg增殖。

在人类中，铃木等人表明VEGFR-2由人FoxP3highTregs选择性表达，但不在FoxP3lowTregs上表达，可能具有更强的抑制功能。

浸润肿瘤的CD45RA-FoxP3+CD4+Tregs亚群也被报道在晚期胃癌患者中表达VEGFR-2，在这种情况下，VEGF-A增加Tregs增殖的能力已经被证实。

肿瘤组织中的VEGFR-2+Tregs也与临床结果相关，因为瘤内FoxP3+VEGFR-2+Tregs与瘤内FoxP3+VEGFR2-Tregs不同，其与较差的总生存率和无病生存率显着相关，它是结直肠癌患者复发和生存率低的独立因素，表明VEGFR-2+Tregs可能是结直肠癌预后的生物标志物。

在某些肿瘤部位，肿瘤浸润性Treg的预后作用仍存在争议。

VEGFR-2+Tregs而不是所有的Tregs可以更准确地评估患者的预后。