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777舆论战(第2页)

一般认为,针对肿瘤细胞的免疫反应对肿瘤细胞中蛋白质过度表达或序列改变而产生的新抗原具有特异性。

肿瘤细胞杀伤的主要效应物是依赖于树突状细胞(DC)新抗原呈递的CTL。

由于树突状细胞内不存在肿瘤新抗原,这种抗原由专门的交叉启动树突状细胞(cpDC;图1)呈现。

在远隔效应的背景下,这种反应可能依赖于RT诱导的细胞死亡,

后者通过激活TLR4和I型干扰素信号在DC中启动交叉抗原呈递。

除此之外,I型干扰素信号增加了能够交叉表达的肿瘤相关DC的数量。

新抗原通过cpDC上的I类MHC分子呈现。

同样,RT直接诱导这些分子的上调,从而增强交叉呈递。

在多种癌症类型的小鼠模型中,cpDC的缺失会破坏远隔效应,表明这些细胞是远隔效应抗肿瘤免疫作用所必需的。

综上所述,这些发现表明在远隔效应背景下DC和CTL交叉呈递新抗原的适应性免疫激活中起主要作用,而RT可能在多个水平上触发这一点。

激活后cpDC迁移至淋巴结并与初始T细胞结合,产生肿瘤特异性细胞启动是通过cpDCMHCI新抗原呈递、双激活信号以及与淋巴结中的CD4+T细胞结合而发生的。

当肿瘤反应性CTL释放到外周时,这些细胞能够通过外渗浸润肿瘤组织。

由于CTL通常无法接近肿瘤组织,因此这一步骤对远隔反应形成了相当大的障碍。

事实上,肿瘤部位CTL可及性的增加与抗肿瘤免疫密切相关。

RT使肿瘤组织更容易接触CTL。

例如,RT触发CTL引诱趋化因子CXCR16的产生。

除此之外,RT通过上调ICAM-1和VCAM-1诱导组织结构的变化,从而促进血管系统允许CTL外渗。

因此,虽然CTL可能更容易到达受照射的原发肿瘤,但转移部位的可及性要低得多,从而限制了远隔肿瘤的缓解。

有效的肿瘤细胞裂解是通过CTL识别新抗原和通过细胞毒性脱颗粒或诱导肿瘤细胞凋亡杀死细胞实现的。

然而,有证据表明,肿瘤细胞表面抑制信号分子PD-1、PD-L1和-4的表达通常会有效地抵消这一过程。

值得注意的是,针对这些抑制分子的单克隆抗体已被广泛用于刺激CTL介导的肿瘤细胞杀伤。

这种对免疫检查点的抑制被认为是RTICI治疗后出现远隔效应的原因之一。

综上所述,远隔效应期间的肿瘤细胞杀伤可能取决于CTL浸润原发肿瘤和远端转移,ICI增强了这一点。

?另一种新出现的肿瘤细胞杀伤作用是吞噬作用。

越来越多的证据表明,这一过程是由M1样巨噬细胞(M1-MΦ)执行的,M1-MΦ是一种能够分泌炎性细胞因子和吞噬细胞的细胞亚群。

RTICI诱导的局部缓解的转移性非小细胞肺癌和黑色素瘤小鼠模型的两项独立研究在肿瘤缓解部位检测到显著的M1-MΦ。

除此之外,基因敲除MΦ趋化因子CCL2,RT介导的远隔效应减弱。

值得注意的是,在一些特定的情况下,RTICI的反应完全依赖于M1-MΦ的吞噬作用,而不依赖于CTL介导的细胞杀伤。

这些使用小鼠模型的数据表明,这些细胞可能是远隔效应在肿瘤细胞清除期间的主要细胞。

为了支持这一观点,一项临床试验表明,RT联合应用GM-CSF(M1-MΦ成熟的激活因子),增加了各种转移性实体肿瘤临界缓解的发生率。

?此外,MΦ发展的另一种细胞命运,即M2-MΦ,是众所周知的抑制抗肿瘤免疫反应。

因此,肿瘤对M1-MΦ发育的偏向可能会抑制M2-MΦ细胞的生成,有利于肿瘤的缓解。

这导致了一个模型,即远隔效应依赖于介导肿瘤清除的CTL活性和通过肿瘤相关的M1-MΦ细胞吞噬(图1)。

由于M1-MΦ细胞不能感知抗原,因此在两种肿瘤细胞杀伤模式中,T细胞介导的新抗原识别都提供了抗肿瘤活性的特异性。

Fig1.远隔效应期间的抗肿瘤免疫反应概述。

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