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第3节 成骨不全（第2页）

注：AD=常染色体显性遗传；AR=常染色体隐性遗传

（二）流行病学

成骨不全的患病率与性别无关。

其出生患病率存在较大的地区差异性。

丹麦成骨不全患者的出生患病率报道为2.1810000；法国、英国报道的数据分别为0.6410000、0.57710000；拉美先天性畸形合作研究ECLAMC于1986年、2012年公布的成骨不全出生患病率分别为0.4310000与0.7410000；澳大利亚及意大利的出生患病率为0.4010000、0.3710000。

成骨不全不同亚型的比率在不同种族间有所差异，白种澳大利亚人成骨不全Ⅰ型与Ⅲ型的比率为7∶1，而北美黑种人成骨不全患者以临床表型严重者居多。

Ⅲ型患者为Ⅰ型患者的6倍。

中国尚无系统的成骨不全流行病统计数据的报道。

（三）病因和致病机制

几乎所有的成骨不全患者都具有骨密度降低及骨脆性增加的特点。

常染色体显性遗传与隐性遗传的患者临床表型的部分重叠，预示着可能存在共同致病机制。

在

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以及

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--成骨不全小鼠模型中，均存在过度的转录生长因子（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）以及其调控因子核心蛋白聚糖Decorin的表达。

但是，越来越多的非胶原蛋白结构基因突变的发现，也使得成骨不全致病的分子机制复杂化与多样化。

常染色体显性遗传突变的成骨不全中，

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或

COL1A2

基因突变导致Ⅰ型胶原合成数量减少或是构象变化。

其突变导致异常的前α1链或前α2胶原链通过内质网相关的蛋白酶体降解途径（endoplasmicreticulum-associatedproteasomaldegradation，ERAD）而被降解。

其次，分泌到细胞外基质中的异常前Ⅰ型胶原蛋白会影响胶原纤维的组装、骨基质的形成，以及成骨细胞与破骨细胞、细胞与细胞外基质的相互作用。

滞留于细胞内的异常前Ⅰ型胶原蛋白分子在细胞内通过尚不确定的机制降解。

成骨不全

COL1A1

与

COL1A2

基因突变有移码突变、剪接突变、点突变、插入、缺失与重复等类型。

一般而言，终止密码子提前形成所致的无义突变、移码突变、RNA剪接位点突变所对应的成骨不全患者个体临床症状较轻，通常为Ⅰ型。

这些突变通过无义突变介导的mRNA降解（nonsense-mediatedmRNAdecay，NMD）途径识别并降解开放阅读框中含有提前终止密码的mRNA，致使翻译后的肽链缩短，Ⅰ型胶原合成量数量减少。

在错义突变中，主要以甘氨酸被其他氨基酸替换为主，这种替代通常会引起胶原蛋白三螺旋区域空间构象的变化。

所对应的临床表型一般为较Ⅰ型患者严重的Ⅱ至Ⅳ型。

在甘氨酸替代中，又以甘氨酸被丝氨酸替代为主。

甘氨酸的其他替代类型所占比率较少，一般半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等替代甘氨酸通常会对应着稍严重的临床表型。